Об устойчивости репрессилятора с запаздывающей экспрессией генов

Дмитрий Анатольевич Брацун (Dmitry Bratsun), Евгений Сергеевич Лоргов (Evgenii Lorgov), Александр Олегович Полуянов (Alexander Poluyanov)

Аннотация


Репрессилятором называют первую в синтетической биологии генную регуляторную сеть, искусственно сконструированную в Гарвардском университете в 2000 году. Он представляет собой замкнутую сеть из трех генетических элементов lacI, λcIи tetR, которые имеют естественное происхождение, но в такой комбинации в природе не встречаются. Промотор каждого из трёх генов контролирует следующий за ним цистрон по принципу отрицательной обратной связи, подавляя экспрессию соседнего гена. В данной работе впервые рассматривается нелинейная динамика репрессилятора, у которого имеются запаздывания по времени во всех звеньях регуляторной цепи. Запаздывание может быть как естественным, т.е. возникать во время транскрипции/трансляции генов в силу многоступенчатого характера этих процессов, так и искусственным, т.е. специально вноситься в работу регуляторной сети с помощью методов синтетической биологии. Предполагается, что регуляция осуществляется протеинами в димерной форме. В работе в рамках детерминистского описания методом разложения на быстрые и медленные движения получена система нелинейных дифференциальных уравнений с запаздыванием на медленном многообразии. Показано, что при определенных значениях управляющих параметров единственное состояние равновесия теряет устойчивость колебательным образом. Для симметричного репрессилятора, у которого все три гена идентичны, получено аналитическое решение для нейтральной кривой бифуркации Андронова-Хопфа. Для общего случая асимметричного репрессилятора нейтральные кривые построены численно. Обсуждается место предложенной в работе модели среди других теоретических моделей репрессилятора.

Ключевые слова


репрессилятор; запаздывание; колебания; математическая биология

Полный текст:

PDF

Литература


Prasher D. C., Eckenrode V. K., Ward W. W., Prendergast F. G., Cormier M. J. Primary structure of the Aequorea victoria green-fluorescent protein. Gene, 1992, vol. 111, no. 2, pp. 229–33. DOI: 10.1016/0378-1119(92)90691-H

Elowitz M.B., Leibler S. A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators. Nature, 2000, vol. 403, pp. 335–338. DOI: 10.1038/35002125

Gao X. J., Elowitz M. B. Synthetic biology: Precision timing in a cell. Nature, 2016, vol. 538, pp. 462–463.

Hasty J., Dolnik M., McMillen D., Collins J. J. Designer gene networks: Towards fundamental cellular control. Chaos, 2001, vol. 11, pp. 207–220. DOI: 10.1063/1.1345702

Friedland A. E., Lu T. K., Wang X., Shi D., Church G., Collins J. J. Synthetic gene networks that count. Science, 2009, vol. 324, pp. 1199–1202. DOI: 10.1126/science.1172005

Daniel R., Rubens J. R., Sarpeshkar R., Lu T. K. Synthetic analog computation in living cells. Nature, 2013, vol. 497, pp. 619–623. DOI: 10.1038/nature12148

Bonnet J., Yin P., Ortiz M. E., Subsoontorn P., Endy, D. Amplifying genetic logic gates. Science, 2013, vol. 340, pp. 599–603. DOI: 10.1126/science.1232758

Tabor J. J., Salis H. M., Simpson Z. B., Chevalier A. A., Levskaya A., Marcotte E. M., Voigt C. A., Ellington A. D. A synthetic genetic edge detection program. Cell, 2009, vol. 137, pp. 1272–1281. DOI: 10.1016/j.cell.2009.04.048

Fung E., Wong W. W., Suen J. K., Bulter T., Lee S., Liao J. C. A synthetic gene-metabolic oscillator. Nature, 2005, vol. 435, pp. 118–122. DOI: 10.1038/nature0350

Stricker J., Cookson S., Bennett M. R., Mather W. H., Tsimring L.S., Hasty J. A fast, robust and tunable synthetic gene oscillator. Nature, 2008. vol. 456, pp. 516–519. DOI: 10.1038/nature07389

Tigges M., Marquez-Lago T. T., Stelling J., Fussenegger M. A tunable synthetic mammalian oscillator. Nature, 2009, vol. 457, pp. 309–312. DOI: 10.1038/nature07616

Potvin-Trottier L., Lord N. D., Vinnicombe G., Paulsson J. Synchronous long-term oscillations in a synthetic gene circuit. Nature, 2016, vol. 538, pp. 514–517. DOI: 10.1038/nature19841

Likhoshvai V. A., Kolchanov N. A., Khleboda-rova T. M. Komp'yuternyj resurs “Geneticheskij konstruktor” dlya modelirovaniya molekulyarno-geneticheskix protsessov v bakterial'noj kletke: analiz tsiklicheskoj gennoj tsepi. Rol' mikroor-ganizmov v funktsionirovanii zhivyx sistem: fundamental'nye problemy i bioinzhenernye prilozhenija (Computer resource “Genetic constructor” for modeling molecular genetic processes in bacterial cells: analysis of cyclic genetic chain. Role of microorganisms in the functioning of living systems: fundamental problems and bioengineering applications). Novosibirsk: SB RAS, 2010. P. 392–404 (in Russian).

Danino T., Mondragón-Palomino O., Tsimring L., Hasty J. A synchronized quorum of genetic clocks. Nature, 2010, no. 463, pp. 326–330. DOI: 10.1038/nature08753

Prindle A. Optimization of a gene oscillator using transcriptional time delay. Senior thesis, Sup. R. Murrey, California Institute of Technology, Pasadena, 2009.

Likhoshvai V. A., Matushkin Yu.G., Fadeev S. I. Problems in the theory of the functioning of genetic networks. Journal of Applied and Industrial Mathematics, 2003, vol. 6, no. 2, pp. 64–80.

Bratsun D., Volfson D., Hasty J., Tsimring L. Delay-induced stochastic oscillations in gene regulation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005, vol. 102, no. 41, pp. 14593–14598. DOI: 10.1073/pnas.0503858102

Bratsun D., Volfson D., Hasty J., Tsimring L. Non-Markovian processes in gene regulation. Proceedings of SPIE, 2005, vol. 5845, pp. 210–219. DOI: 10.1117/12.609707

Bratsun D.A. Effect of subcritical excitation of oscillations in stochastic systems with time delay. Part I. Regulation of gene expression. Computer Research and Modeling, 2011, vol. 3, no. 4, pp. 421–438 (in Russian).

Denault D., Loros J., Dunlap J. WC-2 mediates WC-1–FRQ interaction within the PAS protein-linked circadian feedback loop of Neurospora. EMBO J., 2001, vol. 20, pp. 109–117. DOI: 10.1093/emboj/20.1.109

Sriram K., Gopinathan M. S. A two variable delay model for the circadian rhythm of Neurospora crassa. J. Theor. Biol., 2004, vol. 231, pp. 23–38. DOI: 10.1016/j.jtbi.2004.04.006

Bratsun D. A. Modelling spatio-temporal dynamics of circadian rhythms in Neurospora crassa. Computer Research and Modeling, 2011, vol. 3, no. 2, pp. 191–213 (in Russian).

Zakharov A. P., Bratsun D. A. Synchronization of circadian rhythms in the scale of a gene, a cell and a whole organism. Computer Research and Modeling, 2013, vol. 5, no. 2, pp. 255–270 (in Russian).

Bratsun D.A, Zakharov A. P., Pismen L. M. Multiscale mathematical modeling occurrence and growth of a tumour in an epithelial tissue. Computer Research and Modeling, 2014, vol. 6, no. 4, pp. 585–604 (in Russian).

Bratsun D. A., Zakharov A. P., Pismen L. M. Chemo-mechanical elastic modeling of carcinoma development. Advanced Biomaterials and Devices in Medicine, 2016, vol. 3, no. 1, pp. 19–29.

Bratsun D. A., Merkuriev D. V., Zakharov A. P., Pismen L. M. Multiscale modeling of tumor growth induced by circadian rhythm disruption in epithelial tissue. Journal of Biological Physics, 2016, vol. 42, no. 1, pp. 107–132. DOI: 10.1007/s10867-015-9395-y

Demidenko G. V., Kolchanov N. A., Likhoshvai V. A., Matushkin Yu. G., Fadeev S. I. Mathematical modeling of regular circuits of gene networks. Computational Mathematics and Mathematical Physics, 2004, vol. 44, no. 12, pp. 2166–2183.

Murray J. D. Mathematical biology: I. An introduction. Springer–Verlag, 1979. 767 p




DOI: http://dx.doi.org/10.17072/1994-3598-2018-2-75-87

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.





ISSN: 1994-3598

Адрес издателя и учредителя: ПГНИУ, ул. Букирева, д. 15, г. Пермь, 614990

Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору за соблюдением законодательства в сфере массовых коммуникаций и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-66788 от 08 августа 2016 г.

Научное издание

© ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет», 2018

Лицензия Creative Commons Материалы журнала публикуются по лицензии Creative Commons - Attribution 4.0 International (CC BY 4.0).